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WHO更新耐多药或利福平耐药结核病治疗方案
来源:省疾控中心结防所 2018年08月29日 浏览次数:33733 【打印】 【关闭】
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    WHO关于耐多药或利福平耐药结核病(multidrug-/ rifampicin-resistant tuberculosis, MDR/RR-TB)治疗的原循证医学指南于2016年10月发布。随后,WHO 征集新出现的证据并对其进行正式评估以满足需要。来自临床试验、队列研究、观察性研究以及规划中已使用的长程和短程MDR-TB方案的个案均匿名纳入到由加拿大麦克吉尔大学建立的MDR/RR-TB单个病例数据库(individual patient data base, IPD)中进行分析。WHO于2018年7月16日-20日召开了指南修订小组会议,采用国际证据推荐分级的评估、制订与评价(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, GRADE)方法系统评估了上述分析结果,对原指南进行更新。本次更新目的是向WHO成员国的结核病规划管理者和其他相关机构通报依据最新证据评估而作出对MDR-TB治疗方案的重要调整。同时明确指出为确保MDR/RR-TB患者能够获得与最新证据相符的、有效且安全的治疗而需立即采取的措施。尽管不可能马上实现对所有MDR-TB患者采用最新的关怀标准,但应立即启动战略性规划制定,以便能够尽快过渡到即将到来的WHO新指南。

    主要的更新如下: 

   (一)长程MDR-TB治疗方案

    长程MDR-TB治疗方案是指至少由5种有效抗结核药物组成的18-20个月治疗方案,可为标准化或个体化。根据有效性与安全性的最新证据,将长程MDR-TB方案中使用的抗结核药物按先后顺序重新划分为以下三组(见表1):

    A组:首选药物,包括左氧氟沙星/莫西沙星、贝达喹啉和利奈唑胺。

    B组:次选药物,包括氯法齐明、环丝氨酸/特立齐酮。

    C组: A组和B组药物不能组成方案时可以添加的药物,包括:乙胺丁醇、德拉马尼、吡嗪酰胺、亚胺培南-西司他丁、美罗培南、阿米卡星(链霉素)、乙硫异烟胺/丙硫异烟胺、对氨基水杨酸。 

    鉴于卡那霉素和卷曲霉素在长程MDR-TB方案中的使用增加了治疗失败和复发的风险而不再推荐使用。阿米卡星没有显示出类似的关联,然而对其安全性的担忧与其他注射剂药物相同。阿莫西林-克拉维酸仅适用于和碳青霉烯类药物同时使用。

    表1还显示了基于新药物分组设计成人和儿童长程MDR-TB方案的总体原则,按分组从上到下的顺序选用药物。

    除了根据有效性和安全性外,药物的选择还应考虑以下几点:口服药物优先于注射剂、药物敏感性试验(drug susceptibility testing, DST)结果有无、现有DST方法的可靠性、群体耐药性水平、患者既往用药史、药物耐受性以及潜在的药物间相互作用。

    关于如何更好地优化MDR-TB治疗的讨论还在进行中,包括基于重新分组设计MDR-TB方案所需的最少药物数量,以及在对个别药物出现耐药或不能耐受时,如何最大限度地提高疗效。

    关于强化期和巩固期药物的选择、详细的患者选择标准、药物的数量和治疗疗程、成人和儿童用药剂量、广泛耐药结核病(extensively drug resistant tuberculosis, XDR-TB)的治疗、DST结果的使用都将在新版WHO指南发布时揭晓。

表1  长程MDR-TB治疗方案推荐使用的药物分组

WHO更新耐多药或利福平耐药结核病治疗方案.jpg

注:

1. Bdq使用超过6个月的安全性和有效性证据不足;在个别患者中延长Bdq使用需要遵循“超说明书用药”最佳实践。

2. Lzd的最佳疗程尚未确定。使用至少6个月是非常有效的,尽管毒副作用可能会限制它的使用。

3.在对临床试验213的单个病例数据进行分析后,将会重新评估Dlm的地位。这些数据在今年7月的证据评估中并未使用。Dlm使用超过6个月的安全性和有效性证据不足;在个别患者中延长Dlm使用需要遵循“超说明书用药”最佳实践。

4.同时使用Bdq和Dlm的证据不足,因此,没有对此进行评估。

5.只有DST结果证实敏感时,Z才能作为一种有效药物。

6.阿莫西林-克拉维酸应该与Imp-Cln或Mpm合用,但不能单独算作一种药物,也不应该单独使用。

7.只有DST结果证实敏感时,才能考虑使用Am和S,同时应进行高质量听力监测。只有当Am不能被使用,且DST结果证实敏感时才考虑使用S(由于二代分子线探针不能检测S耐药,因此需要进行表型DST)。

   (二)短程MDR-TB治疗方案

    短程MDR-TB方案是指一种疗程为9-12个月的MDR/RR-TB治疗方案,这种方案大部分是标准化方案,其药物组成和疗程可因背景及证据不同而异。通常的方案组成如下:4-6 Km(Am)-Mfx-Pto(Eto)-Cfz-Z-Hhigh-dose-E/5 Mfx-Cfz-Z-E。

    STREAM第1阶段临床试验结果表明,在符合条件的患者中,接受短程MDR-TB方案与接受长程治疗方案的患者(符合以往的WHO建议)相比,其治疗成功率相仿。在观察性研究中,与STREAM试验第1阶段中所研究的方案相仿的短程MDR-TB方案与长程MDR-TB方案治疗成功率相仿,并且治疗中断率低。然而,与长程治疗方案相比,短程治疗方案治疗失败和复发的风险更高,特别是在短程治疗方案中出现了对关键药物耐药时,或者当长程治疗方案包括了表1中列出的一种或多种A组药物时。目前对调整后的2016年推荐标准短程MDR-TB治疗方案的疗效尚缺乏证据(如贝达喹啉或利奈唑胺替代注射剂,或左氧氟沙星替代莫西沙星)。

   (三)MDR-TB治疗方案的选择

    1.随着诊断方法的创新,以及对耐药产生的分子基础和抗结核药物的药动学及药效学认知的不断加深,MDR-TB治疗方案的选择正越来越个体化。从目前的科学证据评估中可以得出以下三点结论:

   (1)全程口服治疗方案对大多数患者来说是有效、可行的;

   (2)在开始治疗前,需要排除对所使用的药物耐药(至少对氟喹诺酮类和注射类),尤其是在短程MDR-TB治疗方案前;

   (3)应密切监测患者用药安全性和治疗反应,以及时对那些治疗无效或不能耐受药物的患者进行药物调整和(/或)根据表1中重新分组的药物制定新方案。

    2. 各国规划和相关机构应尽早向即将实施的WHO新指南过渡。

    3.对于那些使用长程MDR-TB方案效果好且具备监测药物安全性能力的国家规划和相关机构应该:

   (1)尽快评估和调整在治患者的用药方案,而无需等到目前储备的药物(尤其是注射类)用完;

   (2)在此期间,应告知患者继续使用目前治疗方案的获益和危害,特别是注射剂和乙硫异烟胺/丙硫异烟胺;

   (3)加强临床、用药安全和微生物学监测,以便在出现治疗无效或药物不能耐受的早期迹象时及时调整为新的长程MDR-TB方案。

    4. 对于那些使用标准化短程MDR-TB治疗方案效果好且具备监测药物安全性(特别是耳毒性)能力的国家规划和相关机构,应该:

   (1)在短程方案中使用阿米卡星代替卡那霉素,而无需等到卡那霉素用完;

   (2)在此期间,应告知患者继续使用卡那霉素的获益和危害;

   (3)加强临床、用药安全和微生物学监测,以便在出现治疗无效、耳毒性或药物不能耐受的早期迹象时及时调整为新的长程MDR-TB方案。

    5.对新诊断的患者使用标准短程MDR-TB治疗方案前,应尊重患者选择以及根据临床判断,且不具有下列任何情况:

   (1)对MDR-TB短程方案中任何一种药物耐药或可疑无效(异烟肼耐药除外);

   (2)使用过方案中一种或多种二线药物超过1个月(除非已经证实对这些二线药物敏感);

   (3)对短程MDR-TB方案中的任何药物不能耐受或存在药物毒性风险(如药物间的相互作用);

   (4)妊娠;

   (5)血行播散性结核病、脑膜或中枢神经系统结核病,或合并HIV的肺外结核病。

    6. 各国规划及其相关机构在使用调整的短程治疗方案时,应注意目前尚未有证据显示采用任何药物替代短程方案中的药物可以取得同样的疗效(如使用贝达喹啉或其他口服制剂替代注射剂,用左氧氟沙星替代莫西沙星)。

    7. 建议各国规划及其相关机构在考虑对标准短程MDR-TB方案进行调整时应在实施性研究的条件下进行,并遵循以下步骤:

   (1)准备合适的实施方案,确定入选标准、方案组成、监测计划和其他关键要素;

   (2)患者纳入前获得国家伦理审查委员会批准;

   (3)根据WHO推荐的标准进行治疗,包括知情同意,符合GCP原则,aDSM,以及定期对患者进行监测以评估方案的有效性。

    8. 各国规划及其相关机构在开展改良短程治疗方案的实施性研究前向WHO征求意见。

下一步计划:

    2018年底前,WHO将发布统一的、更详细的《MDR-TB治疗指南更新版》,包括根据WHO指南制定委员会要求所进行的能够反映这些变化的详细GRADE证据评估。《WHO耐药结核病规划管理指南伙伴手册更新版》也将与该指南同步发布。

    WHO正在建立一个由多方相关机构组成的特别工作组,协调支持国家结核病规划,以便快速向这些重大变化过渡。首先,特别工作组将帮助各国快速评估其紧迫的需求以及调整药物和诊断用品采购计划。随后,将帮助各国更新他们的国家指南、未来的规划预算和监测系统,以便能够实施更有效的MDR-TB治疗方案。

(来源:WHO网站、结核帮)

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